Co znamená být geneticky odpad?

V poslední době mají vědci podezření na tisíce takových míst, která by mohly fungovat jako regulační elementy, jež jsou v nekódující oblasti genomu (junk DNA) a které by mohly být jakýmisi prsty na vypínačích regulérních genů. Problémem při hledání regulačních elementů je fakt, že jsou v poloze „zapnuto“ už miliony let, a tak je v populaci většinou není s čím srovnávat a jak jejich funkci odhalit, protože jsou u všech jedinců daného druhu, mnohdy i více druhů, stejné.

Takové oblasti se nám jeví jako evolučně zakonzervovaná místa a nebo jako genetický odpad. V této junk DNA byly vědcům podezřelé sekvence, které se u nás vyvinuly teprve nedávno a teď se jimi lišíme od opic. Tým pracovníků z Kalifornie, Singapuru a Velké Británie zkoumal nekódující oblasti lidského genomu s cílem zjistit v nich regulační sekvence, jejichž funkce se v průběhu věků mohla změnit. Zaměřili se na rozdíl mezi námi a našimi opičími předky.

Začali hledáním míst, která mají více změn párů bází, než kolik jich mají v odpovídajícím úseku genomu ostatní primáti. Nejrychleji se kumulující změny v sekvencích našli v oblasti, která byla u lidí nazvána, bůh ví proč, zcela nezapamatovatelným označením HACNS1. Pod tímto nic neříkajícím jménem je u obratlovců vysoce konzervovaná sekvence. My lidé v ní ale máme změnu šestnácti párů bází. Tato změna se udála v době, kdy jsme se před nějakými šesti milióny let se šimpanzi rozešli.

Jde sice jen o šestnáct písmen genetické abecedy, ale i to je čtyřikrát více změn, než kolik by se jich v tak malé oblasti mělo vyskytnout. Aby vědci odhalili funkci podezřelých sekvencí, jali se dělat pokusy na myších embryích. Zkoušeli, jak HACNS1 a příslušné odpovídající sekvence u šimpanzů a makaků budou na myšky působit. Na fotografiích je patrné, že lidská sekvence působí jako enhancer genů, které mají na starost vývoj očí, úst, sluchového ústrojí a končetin.

Aby zjistili, co že to vlastně HACNS1 udělá, vnesli lidskou sekvenci HACNS1 do myši. Vytvořili myší kmen, který zmíněný kousek lidské genetické informace měl ve svém myším genomu. Stejně tak učinili s šimpanzí obdobou lidské oblasti HACNS1 a obdobnou sekvencí od makaka. Od všech byly vytvořeny myší kmeny. Do té chvíle nikdo netušil, co se bude dít. Aby na vyvíjejícím se zárodku bylo něco vidět, zařídili to tak, aby se místa, kde by pod vlivem těchto sekvencí došlo k aktivizaci genů, zbarvila modře.

Čtěte také: Ekolog: Popis profese

Po pokusu bylo hned jasno, že tyto sekvence dokáží popohnat aktivitu genů v místech vyvíjejícího se palce, zápěstí a kotníku. Oněch šestnáct změn z lidské verze HACNS1 přidali k šimpanzí verzi a naopak. Tím naopak je míněno, že z lidské verze vyoperovali oněch 16 změn, takže zkoumanou sekvenci evolučně vrátili k době, kdy jsme ještě byli součástí tlupy šimpanzů. Pak zkusili, co to udělá s embryem. Tušíte správně.

Obohacená šimpanzí verze začala na vývoj myších končetin působit stejně jako předtím ta lidská zkoumaná sekvence. Na základě těchto výsledků vědci usuzují, že jde o rozdíl, který stál v minulosti u změny pro nás tak převratné - vzpřímené chůze. Pravdou ale také je, že HACNS1 sekvence sice s buňkami myšího palce něco dělá, ale co to přesně je, nevíme. Stejně tak ani nevíme, jestli tato sekvence skutečně něco dělá s vývojem lidských palců.

Na lidském embryu samozřejmě nikdo tyto pokusy nedělal. Celá úvaha tedy stojí jen na porovnávání přečtených genomů a zjišťování rozdílů mezi nimi a na zkoušce - co vytipovaný úsek udělal v nevyvinuté myšce. I když to nelze považovat za nezvratný důkaz nalezení původce naší přeměny ve stopořence, lepší zatím nemáme. Začíná nám vnášet jasno do přemíry genetického balastu, který si miliony let taháme s sebou přesto, že to je energeticky zatěžující a nelogické.

Ten balast se nám postupně začíná jevit v jiné světle, jako místa s funkcí jakýchsi genových posilovačů - enhancerů. Termín junk nebo odpad či skladiště pro ně už nebude nadále tou nejlepší volbou. Indicií, svědčících o tom, že v nekódující DNA oblasti jsou funkční elementy, přibývá. Také v pozdějším stádiu vývoje embrya tmavomodrá barva jasně signalizuje, která místa jsou pod dohledem vnesené genové sekvence. Jsou to tlapky myších embryí, konkrétně místo budoucího palce a kotníku.

Kromě zde uvedeného případu ovlivněných tlapiček jsou i další popsané případy. Mnohé z těchto nekódujících oblastí si jsou podobné jako vejce vejci. A to i u tak od sebe vývojově vzdálených organismů, jakými jsme my a slepice. Zakonzervované sekvence z junk oblasti, které má člověk i kur, také dohlížejí na náš vývoj. Mnohé z takových uchovaných nekódujících oblastí DNA jsou potřeba pro tvorbu mozkových buněk.

Čtěte také: Příroda a láska podle Motty

Dokonce to vypadá, že některé úseky jsou natolik zásadní, že si je organismy chrání jako oko v hlavě a nenechají si na ně ani sáhnout. Ačkoli do těchto míst zakonzervovaného genomu buší mutace stejně mocně jako do jiných částí, zůstávají tyto sekvence beze změn po miliony let. Přitom okolní části genomu se mění. Nabízí se tu vysvětlení, že jakákoli změna se vymstí a jedinci s takovými změnami vymřou.

Tak jsme si to tady pěkně vysvětlili a už tomu začínáme i věřit. A proč by také ne, když takové shodné oblasti máme my lidé i s ptakopyskem. Neznamená to nic jiného, než že si takové genetické konzervy v junk DNA oblasti táhneme evolucí po stamiliony let. Podle Occamovy břitvy je tím nejlepším vysvětlením, které se nabízí, závěr, že jde o důležité oblasti genomu.

V genetice platí totéž, co v politice - nikdy neříkej, že něco nejde. Přijde blbec, který neví, že to nejde, a udělá to. Přesně to se povedlo molekulárnímu genetikovi Edwardu Rubinovi s jeho týmem z Lawrence Berkeley National Laboratory. V Kalifornii myším velkou část jejich nic nekódující oblasti (junk DNA) z genomu vystřihli. A že to byla pořádná porce - celkem 2 miliony párů bází.

Místo toho, aby myši v duchu teorie o důležitosti nekódující DNA pomřely, nebo aby se z nich aspoň stali neduživci, prospívaly bez sebemenší újmy a vesele se smály na svět. Pracně komponovaná teorie o nepostradatelnosti junk DNA tak dostala pořádně na frak. Vysvětlení pro vás nemám. Možná to bude tak i onak. Některé části junk DNA zřejmě budou nepostradatelné a jiné pouhým šmejdem.

To, že jde v některých oblastech skutečně o šmejd, svědčí i případ endogenních retrovirů. Pozůstatky takových infekcí v nás zůstávají a nevyvolávají žádné onemocnění, ani na ně náš imunitní systém nijak nereaguje. Opačným případem, kdy junk DNA hraje jakési „první housle“, je právě odhalený případ sekvence HACNS1 a jejího účinku na embryonální vývoj.

Čtěte také: Vztah člověka a přírody

Na stávající úrovni poznatků to vypadá, že nekódující DNA je obrovskou hromadou hlušiny, v níž se tu a tam něco potřebného přece jen najde. Může to vést k mylné představě, že jsme v podstatě skoro stejní. Ne tak docela. Na základě podobného srovnání můžeme nadneseně tvrdit, že sdílíme 50% DNA s banánem a 80% se psem.

Tohle porovnání je postaveno na porovnání párů jednotlivých písmenek DNA - ty jsou jenom čtyři (A a T, G a C) v celém řetězci. To znamená, že DNA všech organizmů je napsána jednou abecedou složenou ze čtyřech písmen. Jsou jenom čtyři, ale zato jich je mnoho. Tento mýtus o podobnosti vzešel ze studie z roku 2004. Přišla se závěrem postaveném na vybraných oblastech, které májí lidi i šimpanzi společné.

Podobná studie, ale na celém genomu z roku 2018 přišla s „nejoptimističtějším“ závěrem 84%, což znamená 360 miliónů párů písmenek rozdíl, což odhalilo genetickou propast mezi šimpanzem a člověkem. Porovnány byli jenom části, které se shodovali alespoň v krátkých úsecích, to znamená, že shoda celého DNA bude reálně ještě o hodně menší. Pravdou je, že sdílíme 99% proteinů kódující DNA se šimpanzi.

Abychom to podali ve správné perspektivě jenom 3% DNA kóduje proteiny. Zbytek je proteiny nekódující DNA. V minulosti byla tato nekódující část nazvána jako „odpadní“ DNA. Nazývat něco „odpadní“, když představuje 97% DNA je v dnešní době považováno za příliš silná slova.

Fakt, že v současnosti nerozumíme funkci něčeho, ještě nutně nemusí znamenat, že je to odpad. Vědomosti lidstva ještě nejsou v tuto chvíli dost hluboké a široké. Pochopení funkce genů je naprosto esenciální, abychom pochopili, jak funguje organismus ve své plné komplexitě, i abychom porozuměli úloze genů při vzniku lidských chorob a mohli tyto výsledky využít pro efektivní prevenční a personalizovanou léčbu.

Tedy léčbu nastavenou podle pacienta, pacientovi na míru, a ne léčbu stanovenou podle nemoci. K hlubšímu poznání lidské DNA se snaží přispět i výzkumná infrastruktura České centrum pro fenogenomiku (dále CCP). Jsme hrdí na to, že odborníci právě z CCP kývli na náš projekt. Činnost výzkumné infrastruktury CCP je založena na obsáhlém portfoliu služeb, které jsou v ČR unikátní a celosvětově konkurenceschopné. Integrací do mezinárodních konsorcií INFRAFRONTIER a IMPC přispívá CCP k šíření dobré reputace ČR v zahraničí.

Odborníci z CCP usnadňují vývoj nejranějšího stupně léků, který je stále více závislý na široké znalosti mechanismu působení farmaceuticky využitelných látek. Ještě donedávna byla genetika převážně o čtení - vědci rozluštili genetický kód, snažili se porozumět tomu, co jednotlivé geny dělají, a jak se podílejí na zdraví či nemoci. Teď začíná něco zásadně nového.

Právě to je cílem nového projektu Synthetic Human Genome Project (SynHG), který poprvé v historii dostává oficiální financování ve výši 10 milionů liber od prestižní nadace Wellcome Trust. Projekt vede profesor Jason Chin z Oxfordské univerzity a Generative Biology Institute. Jeho tým se pokusí syntetizovat celý lidský chromozom - molekulu po molekule, písmeno po písmenu.

Není to úkol na rok ani na pět let. Samotná syntéza celého lidského genomu zabere pravděpodobně desetiletí. „Schopnost syntetizovat velké genomy, včetně genomu lidských buněk, může zásadně proměnit naše chápání biologie a medicíny,“ říká profesor Chin. Potenciál je obrovský. „Naše DNA určuje, kdo jsme a jak naše tělo funguje,“ vysvětluje Michael Dunn, ředitel Discovery Research ve Wellcome Trust.

Právě zde ale začíná velká společenská debata. Myšlenka syntetizovat lidský genom od nuly v minulosti opakovaně narazila na tvrdou kritiku. Objevily se obavy z návratu k eugenice, z výroby „vylepšených“ lidí nebo dokonce „designových“ dětí. Kritici upozorňují, že stále příliš málo rozumíme interakcím mezi geny a prostředím.

Součástí projektu je program Care-full Synthesis, jehož cílem je vytvořit nový model odpovědného vědeckého výzkumu. „Nejde jen o technickou výzvu,“ vysvětluje profesorka Zhang. Program bude zkoumat, jak různé společnosti vnímají otázky syntetické biologie, jaké mají etické hranice a jak nastavit politiky, které umožní, aby výstupy projektu byly dostupné všem.

I přes veškeré snahy o etickou odpovědnost zaznívá od odborníků i hlas varování. „Džin je z láhve venku,“ říká profesor Bill Earnshaw, který v minulosti sám pracoval na technologiích umělých chromozomů. Syntetický lidský genom přináší naději i obavy. Je to skok do neznáma - možná největší, jaký jsme v dějinách biologie udělali. Otázka už není, zda se to technicky povede.

Navíc se v komplexu mitochondriálních genů (Complex IV - COX) odpovědných za transport elektronů nahromadilo v lidské linii výjimečně mnoho změn. Oba tyto nálezy mají jistě souvislost s energetickým metabolismem v mozku. Možná tím nejdůležitějším hnacím motorem evoluce, alespoň v některých případech, jsou oblasti mimo vlastní geny.

Zprvu byly považovány za balastní DNA (zvanou v anglické literatuře junk-DNA, doslova odpad, haraburdí). Vzhledem k tomu, že geny kódující proteiny tvoří jen asi 2 % sekvencí, bylo by podivné, kdyby zbylých 98 % bylo jen přítěží. Nabízí se porovnat úroveň poznání struktury a fungování genomu s okolním vesmírem. Najednou jsme konfrontováni se skutečností, že většina genomu sestává ze sekvencí, jejichž funkce je nejasná (temná), ale vypadá to, že mají rozhodující úlohu v evoluci.

Ve struktuře genomu přece jen již začínáme něčemu rozumět. Samostatnou kapitolou by byla úloha různých typů krátkých regulačních RNA, jejichž seznam neustále roste a je zřejmé, že daleko největší část genomu je přepisována do nekódující RNA. Velmi zajímavá je také úloha retroelementů, které jsou vlastně genovými parazity, nicméně se zřejmě podílejí významnou měrou na utváření nejen lidského genomu.

Nedávné studie ukázaly, že zvětšení našeho genomu urychlily právě retrotranspoziční aktivity. V genetické linii vedoucí k dnešnímu člověku vzrostl za posledních 50 milionů let genom o 30 Mb (megabází) ve srovnání se šimpanzem a o 550 Mb v porovnání s lemurem. Nejméně 90 % je způsobeno novými inzercemi retroelementů.

Typickými představiteli jsou u člověka L1 a Alu, které představují asi 27 % lidského genomu. Nápadné je hlavně zvýšení aktivity Alu v posledních 25 milionech let. Tyto sekvence mohou představovat významné mutageny na strukturální i genové úrovni a jejich příspěvek ke změnám fenotypu může být větší, než se dříve myslelo.

Také je zajímavé, že aktivita sekvencí Alu je velmi malá v nedávno publikovaném genomu orangutana. V poslední době byly přineseny další důkazy o specifickém zrychlení evoluce některých oblastí lidského genomu nazývaných HAR (Human Accelerated Regions). Celkem bylo nalezeno 49 úseků HAR. Z toho jsou pouze dvě klasické kódující oblasti. Z nekódujících sekvencí však celých 25 % sousedí s geny, které se podílejí na embryonálním vývoji mozku.

Zrychlení evoluce ilustruje oblast nazvaná HAR-1 o velikosti 118 bp (párů bází). V této sekvenci byly nalezeny dvě odlišné báze mezi kuřetem a šimpanzem, které odděluje asi 310 milionů let separátního vývoje. Jenže šimpanz a člověk se odlišil v 18 bázích, a to za pouhých 6 milionů let. Oblast HAR-1 nemá kódující proteinovou kapacitu, ale transkript se pravděpodobně může skládat do stabilní struktury RNA.

HAR-1 je aktivní v průběhu 7.-19. týdne těhotenství v Cajal-Retziusových neuronech, které jsou odpovědné za vytváření šestivrstevné mozkové kůry typické pro člověka.

Tabulka: Srovnání genomů člověka a šimpanze

tags: #jsem #geneticky #odpad #co #to #znamena

Oblíbené příspěvky:

• Posudky znečištění olejem
• Úmluvy o životním prostředí
• Upcyklace skleněných lahví
• Ekologické kryty
• Emise z bytové výstavby